Nach seiner Geburt zog Jean Noel Destréhan mit seinen Eltern zunächst nach Frankreich, wo er auch seine Ausbildung erhielt. Er kehrte 1771 nach Louisiana zurück, das zu diesem Zeitpunkt noch eine zweigeteilte Kolonie Spaniens und Großbritanniens war. Dort heiratete er und erwarb 1792 eine Plantage im St. Charles Parish, die später als Destréhan Plantation bekannt wurde und heute als Kulturdenkmal im National Register of Historic Places aufgeführt ist.
Destréhan kam als Kaufmann und Pflanzer zu einigem Wohlstand. So gewann er auch politischen Einfluss und wurde Mitglied in der Legislative des Louisiana-Territoriums, dem Legislative council, als dessen Präsident er 1806 und 1811 fungierte. Der Aufnahme des Territoriums in die Vereinigten Staaten stand er kritisch gegenüber; gleichwohl nahm er am Verfassungskonvent teil und half dabei, die Verfassung des neuen Bundesstaates zu entwerfen.
Nach dem Beitritt zur Union wurde Destréhan von der Staatslegislative zu einem der beiden ersten US-Senatoren Louisianas gewählt; zweiter Vertreter des Staates war Allan B. Magruder. Seine Amtszeit begann am 3. September 1812, doch er trat schon am 1. Oktober desselben Jahres wieder zurück, ohne offiziell in den Senat aufgenommen worden zu sein. Er blieb allerdings politisch tätig und gehörte von 1812 bis 1817 dem Senat von Louisiana an.
Seine Konzentration galt allerdings in erster Linie seiner Zuckerplantage. Dort führte er eine strenge Herrschaft über seine Sklaven, die allerdings schon im Jahr 1811 gegen die brutalen Methoden rebellierten und sich am Aufstand an der German Coast beteiligten, der größten Sklavenrevolte in der amerikanischen Geschichte. Nach der Niederschlagung der Revolte wurden 18 Sklaven bei einem Tribunal auf der Destréhan Plantation zum Tode verurteilt.
